Todennäköisyysajattelu koronavirusinfektion diagnostiikassa
COVID-19-koronavirusepidemia koskettaa koko terveydenhuoltojärjestelmäämme. Koronaviruksen infektoimat potilaat tulee tunnistaa yhtäältä, jotta he saisivat asianmukaista hoitoa, ja toisaalta, jotta tartuttavat henkilöt pystytään eristämään muiden potilaiden ja henkilökunnan suojelemiseksi sekä jäljittämään tartuntaketjut. Varman koronavirusinfektiodiagnoosin saa osoittamalla viruksen nukleiinihappoa potilaasta otetusta näytteestä, mutta tavanomaisen nenänielusta otetun testin herkkyys on vain kohtalainen, ja taudin aukoton poissulkeminen on siten hankalaa. Epidemiatilanne suhteutuu yksittäisen potilaan kliiniseen kuvaan sekä laboratorio- ja kuvantamistutkimuksista saatuihin tuloksiin, kun lääkäri pohtii koronavirusinfektion todennäköisyyttä ja punnitsee, minkälaisen epävarmuuden on diagnoosissaan valmis hyväksymään.
Summary – Bayesian reasoning in diagnostics of coronavirus infection
Patients infected with coronavirus SARS-CoV-2 should be recognized by the health care system in order for them to receive appropriate treatment and to isolate persons transmitting the virus. This is important for protecting both other patients and health care personnel and for tracking down exposed individuals. The PCR-test for coronavirus has high specificity and positive test result confirms the diagnosis. The sensitivity of the test, however, lies around 60-80%. As a result, ruling out the infection can be hard. The epidemiological situation is combined with the clinical picture of a single patient and results of both laboratory testing and imaging when a physician ponders the probability of infection. The level of diagnostic uncertainty one is willing to accept depends on the consequences of the diagnostic decision.
Koronavirusinfektion diagnoosi tapahtuu osoittamalla viruksen RNA:ta PCR-testillä potilasnäytteestä. Testi suositellaan otettavaksi kaikista potilaista, joiden kohdalla herää kliininen epäily taudin mahdollisuudesta (1). Erilaisten diagnostisten testien suorituskykyä voidaan kuvailla herkkyydellä (kuinka suuren osan todellisista tautitapauksista testi tunnistaa) sekä tarkkuudella (kuinka suuri osa testatuista, joilla ei ole tautia, tunnistetaan oikein taudittomaksi).
Koronaviruksen nukleiinihappojen havaitseminen nenänielun limakalvon tikkunäytteestä antaa varsin vähän vääriä positiivisia, ja sen tarkkuus on käytännössä 100 %:n luokkaa (2). Valitettavasti yksittäinen testauskerta havaitsee kuitenkin vain noin kaksi kolmesta tautia kantavasta ja herkkyys jääkin 60–80 % luokkaan (jatkossa yksinkertaisuuden nimissä 70 %)(2,3).
Vaikka itse laboratoriotesti on varsin luotettava, ei näytteeseen aina saada viruksen RNA:ta osin näytteenottotekniikasta johtuen, osin virusinfektion elinkaaren takia. Oikeaan näytteenottotekniikkaan kouluttaminen ja oikea näytteenottoaika parantavat herkkyyttä.
Väärien negatiivisten testitulosten osuus vaikuttaa pienenevän altistuksesta katsoen kahdeksanteen vuorokauteen asti (herkkyys 80 %) ja lähtee sitten taas nousuun (2). Kiireettömissä tilanteissa kannattaa testi ottaa oireiden ilmaantumisesta (keskimäärin 4.–5. päivä altistuksesta) aikaisintaan vuorokauden kuluttua (1). Infektion alkuvaiheessa virusta havaitaan todennäköisemmin ylähengitysteistä, johon myös alkuvaiheen oireet sijoittuvat. Oireiden edetessä alahengitysteihin on viruksen nukleiinihappojen havaitseminen sieltä myös todennäköisempää. Keuhkoputkien tähystyksessä otetusta keuhkojen huuhtelunestenäytteestä (BAL) virus havaitaan paremmalla, yli 90 %:n herkkyydellä (3).
Herkkyyden ja tarkkuuden pohjalta voidaan edelleen laskea muitakin testin tunnuslukuja, joista tämän kirjoituksen kannalta tärkein on negatiivinen todennäköisyyssuhde (negative likelihood ratio) ([1–herkkyys]/tarkkuus) (4). Nenänielun koronavirusosoituksen negatiivinen todennäköisyyssuhde on (1–0,7)/1 = 0,30. Negatiivinen todennäköisyyssuhde kertoo yksittäisen potilaan tilannetta arvioidessa, missä suhteessa epäillyn taudin todennäköisyys pienenee, jos testitulos tulee takaisin negatiivisena. Tämä testituloksen aiheuttama taudin todennäköisyyden väheneminen on erottamattomasti yhteydessä taudin kliiniseen ennakkotodennäköisyyteen, ja koska kyseessä on vedonlyöntisuhde, muuntuu todennäköisyyden väheneminen prosentuaaliseen muotoon kolmen laskutoimituksen seurauksena (4). Käytännössä sen tarkka laskeminen on kliinisessä työssä hankalaa, ja apuna kannattaa käyttää esimerkiksi Fagan nomogrammia (5). Lääkärit eivät ole keskimäärin järin hyviä diagnostisten testien tulosten tulkinnassa, ja heillä on taipumus yliarvioida laboratoriotulosten vaikutusta taudin todennäköisyyttä arvioidessa (6). Siksi on hyvä välillä pysähtyä miettimään käyttämiensä diagnostisten testien suorituskykyä erilaisissa tilanteissa. Koronavirusinfektion diagnostiikasta julkaistut tutkimukset ovat toistaiseksi pääosin pieniä, ja on siten mahdollista, että tässä kirjoituksessa esitetyt luvut tarkentuvat tutkimustiedon kertyessä.
Kliininen ennakkotodennäköisyys muodostuu monen tiedon summana
Taudinmääritystä tehdessään lääkäri yhdistelee suuren määrän tietoja erilaisista lähteistä, mitkä sulautuvat erotusdiagnostisten vaihtoehtojen kliinisiksi todennäköisyyksiksi lääkärin mielessä. Tähän lääkäri käyttää apunaan kliinistä kokemusta, nyrkkisääntöjä, analyyttista ajattelua ja joskus systemaattisia työkaluja (7). Koronavirusinfektion kohdalla kliinistä todennäköisyyttä määritettäessä tulee ottaa huomioon ainakin neljä tekijää.
Taudin esiintyvyys. Nukleiinihappo-osoituksella varmistettu koronavirusinfektion kokonaisilmaantuvuus on Suomessa tällä hetkellä 125 tapausta 100 000 henkeä kohden (8). Alustavat vasta-ainetutkimukset viittaavat samanlaiseen suuruusluokkaan taudin kohdanneiden yksilöiden yleisyydestä (9). Tartunnan saaneista iso osa on jo parantunut, eivätkä he siten ole nykytiedon valossa tartuttavia. Vaikka olettaisimme diagnosoimattomien tapauksien määrän olevan moninkertainen todettuihin tapauksiin nähden, todennäköisyys, että satunnainen suomalainen sairastaa tartuttavaa koronavirusinfektiota, on tällä hetkellä reilusti alle 1/1 000. Terveydenhuollon palveluiden piiriin hakeutuvissa potilaissa taudin esiintyvyys on todennäköisesti väestön keskiarvoa hieman suurempi mutta riippuvainen paikallisesta epidemiatilanteesta. Esiintyvyys voi muuttua radikaalistikin epidemian edetessä.
Altistus. Nykytiedon mukaan koronavirus leviää ihmisten välisissä kontakteissa ja viruksen itämisaika altistuksesta on 2–14 vuorokautta, yleisimmin 4–5 vuorokautta (1). Sairastumisen mahdollisuus riippuu siis ihmiskontakteista.