Teemu Ihalainen
@IhisTeemu
Sitten välillä SARS-CoV-2 asiaa. Näyttää vahvasti siltä, että omicron muunnos ei ole niin vaarallinen kuin esimerkiksi delta-variantti. Tämä näkyy väestötasolla ja jo nyt meillä alkaa olla ymmärrystä mistä tämä voisi johtua. Pitkä ketju.
Ihan alkuun täytyy ihailla nopeutta. Käytännössä n. 1kk aikana labroissa on saatu pystytettyä mallit, joiden avulla tätä voidaan tutkia solutasolla. Näiden alustavien tutkimusten mukaan omicron on aika lailla erilainen virus kuin vaikkapa delta.
Näin entisenä solubiologisena virologina omicron-variantin tapauksessa on muutama todella kiinnostava homma: 1) mutaatiot, 2) viruksen soluun pääsy ja 3) solujen fuusioituminen.
1) Mutaatiot. Yksi mielenkiintoinen kohde viruksen mutaatioiden kannalta on sen pinnasta löytyvä piikkiproteiini. Niitä on viruksen pinnassa n. 20-40 kappaletta ja ne ovat muuttuneet runsaasti pandemian aikana. Kuvan viruksessa niintä on liian monta (kuva:wikipedia).
Piikkiproteiinit ovat asia, jotka meidän kehojen tuottamat vasta-aineet tunnistavat, joten niiden mutaatiot eli muutokset auttavat virusta väistämään mm. vasta-aineiden sitoutumista. Mutta mutaatiot vaikuttavat muuhunkin.
Kun infektiossa uusia viruksia tuottuu virustehtaiksi muodostuneissa soluissa, niin ennen kuin virus vapautuu ja aloittaa matkansa kohti seuraavaa solua, piikkiproteiinia muokataan. Se ikään kuin ”viritetään”.
Tämä viritys on erittäin tärkeä viruksen elinkierron kannalta, koska se vaikuttaa siihen, miten hyvin se pääsee soluihin sisälle, mitä enemmän viritettyjä piikkejä, sen parempi.
SARS-CoV-2:lla on periaatteessa kaksi sisäänmenoreittiä. Virusta ympäröi solun pintaa muistuttava rasvakalvo joten se voi sulautua soluun heti pinnassa ja vapauttaa perimänsä uusien virusten tuottoon.
Pandemian alussa tämä viritys tapahtui huonolla tehokkuudella, suurin osa niistä pinnan 20-40 piikkiproteiinista jäi virittämättä. Delta-variantilla taas tilanne oli jo toisinpäin, suurin osa piikeistä oli valmiina uusien solujen infektioon.
https://twitter.com/IhisTeemu
Omicronin tapauksessa tämä virittyminen on todennäköisesti heikompaa, alpha-variantin kaltaista, eli viruksen piikit ovat isolta osaltaan suutareita, mikä vaikuttaa suuresti infektion etenemiseen (tähän liittyy vielä epävarmuutta). Alustavasti tämä on hyvä juttu.
2) Soluun pääsy. Tämäkin tapahtuma riippuu paljon pinnan piikkiproteiinista, joten sen mutaatiot vaikuttavat tähänkin. Viruksilla on hyvin erilaisia tapoja päästä soluihin sisälle. Lähtökohtaisesti ne livahtavat sisään usein jonkin solulle tavallisen toiminnan avulla.
Esimerkiksi jotkin parvovirukset salakuljettavat itsensä soluihin raudan sisään kuljetuksen mukana. SARS-CoV-2 tarttuu piikkiproteiinistaan solun pinnan ACE2 proteiiniin, mikä on viruksen sisäänpääsyn ensimmäinen askel.
Toisaalta se voi mennä ACE2 reseptorin reppuselässä solun sisään pienessä rasvarakkulassa (endosytoosi). Tämä reitti on hitaampi ja jossain määrin epävarmempi. Tässä tapauksessa viruksen kalvon pitää jossain kohtaa sulautua rasvarakkulan pintaan ja vapautua.
Molempien reittien kohdalla viruksen kalvon sulautuminen solun kalvoihin vaatii viritetyn piikin lisämuokkaamista. Solun pinnassa sitä muokkaa tietty entsyymi (TMPRSS2, kiva nimi) ja vaihtoehtoisesti solun sisällä toinen entsyymi (Cathepsin). Kuvassa nämä reitit.
katso liitettä 237529
Entry of SARS-CoV-2 into host cells is mediated by the interaction between the viral spike protein and its receptor angiotensin-converting enzyme 2, followed by virus–cell membrane fusion. Worldwide research efforts have provided a detailed understanding of this process at the structural and...
t.co
deltavariantilla solun pinnassa tapahtuva kalvojen sulautuminen on tehokasta (paljon viritettyjä piikkiproteiineja) ja se onkin ilmeisesti pääasiallinen sisäänmenoreitti virukselle, ACE2 reppuselässä meno on vähäisempää.
Omicronilla tämä on nähtävästi muuttunut, ehkä siksi että piikkiproteiinin virittäminen on heikompaa. Eli solun pinnassa tapahtuvaa sulautumista tapahtuu vähemmän ja siten viruksen sisäänmenoreitti on todennäköisesti vaihtunut suosimaan (tehottomampaa) ACE2 reppuselkäilyä.
Mielenkiintoista tässä on se, että meidän hengitysteissämme solun pinnan piikkiä muokkaavaa entsyymiä (juu, sitä TMPRSS2:ta) on enemmän syvällä keuhkoissa. Omicronin kohdalla tämä ei enää suosi infektio leviämistä syvälle keuhkoihin. Tämäkin on hyvä juttu.
https://twitter.com/IhisTeemu
3) Solujen fuusioituminen. Piikkiproteiini ajaa kalvojen fuusioitumista myös muissa tilanteissa. Infektoitunut solu tuottaa piikkiä, se päätyykin osittain solun pintaan ja sitoutuu naapuri solun ACE2 proteiiniin. Sitten sama virusta muokkaava entsyymi (se TMPR…) aktivoi sen.
Nyt se johtaakin siihen, että kaksi lähellä olevaa solua sulautuu yhteen. Tämä on hyvin mielenkiintoinen SARS-CoV-2 piirre ja ymmärtääkseni esimerkiksi vanha SARS-CoV-1 ei aiheuta solujen yhteensulautumista (kuva muokattu:
https://embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020106267…)
https://twitter.com/IhisTeemu
Yhteensulautuminen synnyttää jättimäisiä virusten megatehtaita. Lisäksi se on erittäin haitallista kudosten (keuhkot) kannalta, koska solukon toiminta häiriintyy vahvasti ja lopulta solukuoleman kautta vauriot ovat isoja.
https://twitter.com/IhisTeemu
Mutta aivan kuten soluun tunkeutumisen suhteen, omicron on tässäkin tehottomampi. Ja jälleen sormi osoittaa piikkiproteiinin ja sen heikomman virittämisen suuntaan.
Ja koska esimerkiksi deltan kohdalla piikin viritys oli tehokkaampaa ja syvällä keuhkoissa enemmän kalvojen yhteensulautumista ajavaa entsyymiä, infektio viihtyi hyvin syvällä keuhkoissa ja aiheutti suuria vaurioita.
Nyt omicronin kohdalla sisäänmenoreitti on muuttunut ja solujen yhteensulautuminen vähentynyt, keuhkojen vauriot jäävät pienemmiksi. Tämä taas pitäisi näkyä helpompana tautina, joka ei välttämättä vaadi niin usein sairaalahoitoa. Ja tämä on ihan huippua.
Loppuun vielä yksi juttu. Nyt jos ja kun viruksen sisäänmenoreitti on muuttunut, niin vanha ystävämme loislääke (hydroksi)klorokiini tekee varmaan paluun. Se kun vaikuttaa nimenomaan tuohon ACE2:n reppuselässä tapahtuvaan soluun tunkeutumiseen.
Voiko siis (hydroksi)klorokiini nyt oikeasti vaikuttaa omicron infektion etenemiseen? Aika näyttää.
Hmm. hydroksiklorokiini saattaa tulla back omikron variantin suht isojen muutosten takia puheenaiheena..
:watermark(https://img.ilcdn.fi/iyMUs2oSJqZeB7yh074zSuCW8oI=/1200x0/https://assets.ilcdn.fi/ec0afda39217fd4e79a21b6827dcdfaff1a93c67cef2c06767371aba7313d46a.png,0,-0,0)/img-s3.ilcdn.fi/02d72d9738e421227f0bed085a4720578df80988f39937e417fe80b4bdcd48e8.jpg)
